Оглавление
- Как организован генетический материал человека? Что такое хромосомы?
- Что такое Филадельфийская хромосома?
- Почему образуется Филадельфийская хромосома?< /li >
- Филадельфийская хромосома и процессы канцерогенеза
- Роль Филадельфийской хромосомы в диагностике и лечении лейкозов < /ол>
- острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)
- (реже) острый миелолейкоз (ОМЛ)
- лейкемия смешанного типа
- анализ периферической крови с мазком
- и обследование клеток костного мозга
- Ph(Филадельфия)-положительный
- или Ph-отрицательный
Филадельфийская хромосома – нарушение организации генетического материала человека, связанное с предрасположенностью к развитию рака крови – лейкоза
а>. В 1959 году двое американских ученых, работавших в Филадельфии, исследовали клетки крови пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Проводя эксперименты, они заметили наличие неправильно построенных, укороченных хромосом. Эта вариация, типичная для некоторых гематологических злокачественных новообразований, позже была названа Филадельфийской хромосомой.Как организован генетический материал человека? Что такое хромосомы?
Прежде чем перейти к подробному описанию филадельфийской хромосомы, стоит вкратце представить правильную организацию генетического материала человека.
Каждая клетка нашего организма имеет генетический код — двухцепочечную ДНК, содержащую всю информацию, необходимую для правильного развития и деятельности этой клетки. Нетрудно догадаться, что количество этой информации огромно, что делает нить ДНК невообразимо длинной. У ДНК в такой форме не было бы шансов вписаться в ядро клетки, поэтому ее необходимо специально сжать и упаковать. Такие плотно скрученные «пакеты» ДНК называются хромосомами.
Правильно, каждая клетка содержит набор из 23 пар хромосом, всего 46 хромосом. В каждой паре одна хромосома наследуется от матери, другая – от отца. Последняя пара хромосом называется половыми — это ХХ хромосомы у женщины и XY у мужчины.
Каждая хромосома содержит множество генов, которые в зависимости от потребностей организма могут активироваться или отключаться в данный момент. От того, какие гены активированы, зависит текущая активность клетки: размножается ли она в данный момент, производит белки или находится в состоянии покоя.
ДНК человека, упакованная в хромосомы, находится в постоянном использовании — она постоянно контролирует активность клеток. В ходе процессов, происходящих каждый день в ядре клетки, ДНК может подвергаться изменениям и повреждениям. Такие изменения генетического материала называются мутациями.
Мутации могут иметь разные размеры и последствия. Некоторые минимальные мутации часто не оказывают никакого влияния на жизнь клетки. Крупные мутации, изменяющие структуру целых хромосом, называются структурными хромосомными аберрациями.
Клетка имеет множество защитных систем, предназначенных для постоянного устранения возникающих мутаций. К сожалению, из-за некоторых факторов (например, старения или факторов окружающей среды, таких как ионизирующее излучение), системы репарации ДНК могут стать неэффективными. В такой ситуации мутация становится постоянной и может привести к развитию генетического заболевания.
Что такое Филадельфийская хромосома?
Филадельфийская хромосома является примером нарушения структуры хромосом. Его образование вызвано взаимной транслокацией, т.е. разновидностью мутации, при которой две хромосомы разрываются и обмениваются фрагментами своих плеч.
Филадельфийская хромосома образуется при обмене между хромосомами 9 и 22. Взаимная транслокация приводит к удлинению 9 хромосомы и укорочению 22 хромосомы.
В результате цитогенетического тестирования наличие Филадельфийской хромосомы в клетках определяется схематически по t(9;22)(q34;q11) - эта аббревиатура означает обмен специфическими фрагментами длинных плеч (q) между хромосомами 9 и 22.
Почему образуется филадельфийская хромосома?
Хотя Филадельфийская хромосома является генетическим заболеванием, она не является наследственной чертой. Филадельфийская хромосома создается в результате спонтанной мутации, происходящей случайно — неизвестно, почему у одних людей она появляется, а у других нет.
Единственный фактор окружающей среды, который, как доказано, связан с повышенным риском развития филадельфийской хромосомы (а также других изменений в структуре генома), — это воздействие ионизирующей радиации.
Филадельфийская хромосома и процессы канцерогенеза
Теперь, когда мы знаем, как формируется Филадельфийская хромосома, стоит задаться вопросом: каковы последствия ее присутствия в клетке? К сожалению, замена фрагментов хромосом, помимо изменения их внешнего вида, имеет гораздо более серьезные последствия.
Здесь следует отметить, что между хромосомами передаются специфические фрагменты генетического материала. В случае филадельфийской хромосомы ген BCR переносится с 22-й хромосомы в область гена ABL, расположенную на 9-й хромосоме. Таким образом создается так называемый слитый ген, т.е. создается путем объединения двух генов.
Ген ABL принадлежит к уникальной группе генов, называемых протоонкогенами. В нормальных условиях его функция остается под постоянным контролем — за геном постоянно «следят», чтобы не допустить его чрезмерной активации. Комбинация генов BCR-ABL приводит к потере этого контроля. Затем ABL приобретает функцию онкогена, то есть гена, ведущего к раку.
Недавно созданный ген BCR-ABL приводит к непрерывному производству белка, который оказывает огромное влияние на активность клеток. Этот белок приводит к непрерывной и быстрой пролиферации клеток, которая выходит из-под контроля. Кроме того, эти клетки перестают умирать естественным путем и становятся «бессмертными».
Мы явно связываем такое описание поведения клеток с раком. И это правильно, ведь Филадельфийская хромосома является одним из генетически детерминированных механизмов развития лейкоза.
Развитие лейкоза связано с неконтролируемым размножением лейкоцитов. Филадельфийская хромосома, присутствующая в клетках-предшественниках костного мозга, дает начало огромному количеству лейкоцитов, которые затем попадают в кровь и могут проникать в различные органы.
Наиболее частым типом лейкоза, ассоциированным с филадельфийской хромосомой, является хронический миелолейкоз (ХМЛ) – филадельфийская хромосома выявляется более чем у 90% больных этим заболеванием.
Однако наличие только Филадельфийской хромосомы не является единственным основанием для классификации лейкоза как ХМЛ, поскольку оно может встречаться и при других типах лейкоза. К ним относятся:
<ул>Роль Филадельфийской хромосомы в диагностике и лечении лейкозов
Открытие Филадельфийской хромосомы открыло ряд возможностей в диагностике и терапии лейкозов. Диагностика и классификация типа лейкоза в настоящее время базируется на нескольких типах тестов:
<ул>Благодаря прогрессу цитогенетической диагностики (возможность рассматривать клетки под микроскопом с очень большим увеличением) и молекулярной диагностики (прямой анализ ДНК) при подозрении на лейкоз проверяют как филадельфийскую хромосому, так и слитый ген BCR-ABL. . Подтверждение их наличия является основанием для диагностики хронического миелолейкоза (ХМЛ).
Филадельфийская хромосома, как упоминалось ранее, может присутствовать и при других типах лейкозов. В таком случае это полезный фактор при классификации и влиянии на выбор терапии — конкретный тип лейкоза определяется как:
<ул>При наличии Филадельфийской хромосомы пациенту обычно показана таргетная терапия иматинибом и его производными (см. ниже).
Помимо прорыва в открытии связи между хромосомными мутациями и развитием гематологических раковых заболеваний, исследования филадельфийской хромосомы и гена BCR-ABL привели к изобретению современного методы таргетной противораковой терапии.
Благодаря открытию белка – продукта гена BCR-ABL, вызывающего непрерывную, неконтролируемую пролиферацию клеток, были разработаны новые группы препаратов. Этот белок называется тирозинкиназой, а препараты, ингибирующие его активность, — так называемые ингибиторы тирозинкиназы.
Первым блокатором тирозинкиназы, представленным на фармацевтическом рынке, был Иматиниб. Использование этого препарата в лечении хронического миелолейкоза стало прорывным моментом – препарат обладает высокой эффективностью и значительно улучшает прогноз больных. В настоящее время на рынке представлено больше препаратов, механизм действия которых аналогичен иматинибу. Они используются, среди прочего, у тех пациентов, у которых иматиниб не принес ожидаемого ответа.
Цитогенетическое тестирование на наличие филадельфийской хромосомы также полезно для мониторинга течения заболевания и оценки ответа на лечение. Уменьшение количества клеток с филадельфийской хромосомой в костном мозге свидетельствует о положительном ответе на терапию.
